屠呦呦獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎為中醫(yī)藥迎來新契機(jī)
發(fā)布日期：2015-11-05 瀏覽次數(shù) ：2657
【導(dǎo)讀】2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會舉辦新聞發(fā)布會，宣布2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主。藥學(xué)家屠呦呦，愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾、日本科學(xué)家大村智分享該獎項。
圖1 2015諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主
至此，屠呦呦成為位獲得諾貝爾科學(xué)類獎項的科學(xué)家、位獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎的華人科學(xué)家。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的對抗瘧疾的神藥青蒿素也引起舉世矚目。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)表明，中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫，有寶貴的財富，需要我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)、挖掘和研究。而屠呦呦此次因其發(fā)現(xiàn)青蒿素的突出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎也為中藥發(fā)展迎來新的契機(jī)。
圖2 藥學(xué)家屠呦呦肖像照和其工作描述圖
創(chuàng)騰科技作為的生命科學(xué)信息提供商，基于數(shù)據(jù)庫、分子模擬與分子設(shè)計平臺Discovery Studio以及強(qiáng)大的信息整合和流程定制的科學(xué)平臺Pipeline Pilot，能夠為中藥研發(fā)的科學(xué)化和現(xiàn)代化助上一臂之力。
中藥化合物數(shù)據(jù)信息的提供
·中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫
· 致突變型（Mutagenicity（Ames test））
· 嚙齒動物致癌性（Rodent Carcinogenicity）包括 NTP及FDA 數(shù)據(jù)集
· 大鼠長期口服zui低毒副反應(yīng)水平（Rat Chronic Oral Lowest Observed Adverse Effect Level， LOAEL)
· 皮膚致敏性（Skin Sensitization
· 黑頭呆魚LC50（Fathead Minnow LC50）
· 大型溞EC50（Daphnia Magna EC50）
· VlogP
· 眼刺激性（Ocular Irritation）
· 大鼠吸入LC50（Inhalational LC50）
· 好養(yǎng)生物降解性能（Aerobic Biodegradability）
圖6 青蒿素的ADMET Descriptors預(yù)測結(jié)果
圖7 青蒿素的TOPKAT預(yù)測結(jié)果
中藥靶向原理、有效成分的預(yù)測
中藥的現(xiàn)代化，應(yīng)該是真正理解其有效成分、藥效機(jī)理、靶向原理，知其然并知其所以然。
圖8 青蒿素潛在靶標(biāo)的預(yù)測示意圖
對于未知靶標(biāo)的中藥有效成分，可以基于如下三種方法進(jìn)行反向找靶，從而預(yù)測其作用機(jī)制。
·藥效團(tuán)模型搜索（Compound Profiling）
Discovery Studio為研究者提供基于受體或基于受體-配體相互作用構(gòu)建代表受體活性口袋化學(xué)和幾何信息的藥效團(tuán)模型的算法。
圖9基于受體-配體復(fù)合物產(chǎn)生藥效團(tuán)
基于藥效團(tuán)模型來搜索潛在靶標(biāo)的方法，就是將中藥有效成分與多個代表各靶標(biāo)蛋白的藥效團(tuán)模型相互匹配，終按照匹配打分的高低來判定潛在作用靶標(biāo)。Discovery Studio中包含目前市場上zui大的受體-配體復(fù)合物藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫PharmaDB，該數(shù)據(jù)庫是基于scPDB（2012）中7028個復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建的，共含117423個藥效團(tuán)模型，并且這些模型已根據(jù)不同的靶標(biāo)類型進(jìn)行了分類。Discovery Studio中自帶的流程Ligand Profiler可自動實現(xiàn)多個分子和多個藥效團(tuán)模型的快速匹配并進(jìn)行匹配度打分排序。因此，結(jié)合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效且地進(jìn)行靶標(biāo)搜尋、中草藥有效成分的確定以及毒副作用評價。
圖10基于藥效團(tuán)模型的反向找靶示意圖，“對號”代表命中的模型
·反向分子對接（Target Fishing）
傳統(tǒng)的分子對接方法可以幫助科研工作者預(yù)測靶標(biāo)分子與待研化合物的相互作用模式，并借助打分函數(shù)評價分子的構(gòu)效關(guān)系。然而，借助計算流程編輯與管理平臺Pipeline Pilot以及分子模擬平臺Discovery Studio中的分子對接算法、打分函數(shù)，創(chuàng)騰科技為醫(yī)藥研究者提供基于分子對接方法的化合物反向找靶策略。
圖11基于分子對接的化合物反向找靶計算流程圖
整個設(shè)計思路分為三個步驟：
1. 讀取用戶的小分子結(jié)構(gòu)
· 讀入的文件格式可能不同：sdf、mol、mol2、skc等
· 實現(xiàn)讀入小分子的二維/三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化，加氫，結(jié)構(gòu)優(yōu)化等
2. 反向?qū)蛹按蚍郑ǖ扔诙鄠€正向?qū)樱?/p>
· 遍歷蛋白數(shù)據(jù)庫文件，獲得每個蛋白的文件路徑和結(jié)合位點
· LibDock參數(shù)自動設(shè)置和填寫（圖示流程整合了DS中的LibDock對接模塊，如需要，也可替換其它對接程序）
· 自動循環(huán)，使小分子與每個蛋白受體對接
· 打分、篩選和排序
3 結(jié)果報表輸出
· 柱狀圖顯示靶標(biāo)打分和終排序
· 對接結(jié)構(gòu)和打分情況
圖12基于DS+PP反向找靶流程的結(jié)果示意
其中，靶標(biāo)可來源于scPDB數(shù)據(jù)庫（http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB ），該數(shù)據(jù)庫收集了標(biāo)準(zhǔn)PDB數(shù)據(jù)庫中含有藥物結(jié)合位點的蛋白，可根據(jù)配體、蛋白、結(jié)合方式為特征進(jìn)行搜索。
·基于小分子相似性分析
Discovery Studio為研究者提供基于分子指紋的分子結(jié)構(gòu)相似性搜索，即DS可以計算中藥活性成分與已包含化合物生物活性以及靶標(biāo)注釋的化合物數(shù)據(jù)庫中小分子化合物的Tanimoto系數(shù)等，從而進(jìn)行相似性評價，進(jìn)而預(yù)測其潛在靶標(biāo)。如果輸入的分子能夠在數(shù)據(jù)庫中搜索到它本身，則可以獲得其已知靶標(biāo)；如果輸入的分子能夠在數(shù)據(jù)庫中搜索到與其相似的化合物，則根據(jù)與其結(jié)構(gòu)相似的分子靶標(biāo)可推測輸入分子的靶標(biāo)信息。
圖13 根據(jù)同已有靶標(biāo)分子相似性的分析進(jìn)行未知分子靶標(biāo)的預(yù)測流程示意圖
推薦行情