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揭示染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白特異性組合調(diào)控染色質(zhì)活性

發(fā)布日期：2013-04-28 瀏覽次數(shù) ：981

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揭示染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白特異性組合調(diào)控染色質(zhì)活性

在人類基因組序列次發(fā)布10年之后，研究人員發(fā)現(xiàn)關(guān)于影響基因功能的機(jī)制的新線索。Bradley Bernstein和Aviv Regev領(lǐng)導(dǎo)的研究小組集中研究染色質(zhì)---與DNA相結(jié)合的促進(jìn)基因表達(dá)的非基因物質(zhì)---和協(xié)調(diào)染色質(zhì)活性的特異性調(diào)節(jié)物，其中Bradley Bernstein是馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授，也是布洛德研究所(Broad Institute)的準(zhǔn)會(huì)員，而Aviv Regev是布洛德研究所核心成員，也是麻省理工學(xué)院副教授。布洛德研究所表觀基因組計(jì)劃(Epigenomics Program)經(jīng)理Charles Epstein解釋道，“我們知道很多不同的染色質(zhì)調(diào)節(jié)物指導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和活性。”但是這些這些調(diào)節(jié)物如何操作的細(xì)節(jié)人們一直不清楚。

根據(jù)2011年12月23日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的一篇研究論文，研究小組發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白的特異性組合控制比較重要的染色質(zhì)活性，比如組蛋白修飾。組蛋白是組成染色質(zhì)的非基因物質(zhì)的一部分。通過(guò)修飾這些蛋白，染色質(zhì)影響內(nèi)在的DNA遺傳密碼如何翻譯。

共同一作者Alon Goren是馬薩諸塞州總醫(yī)院和布洛德研究所的一名博士后，他說(shuō)，“我們想發(fā)現(xiàn)一種方法來(lái)研究調(diào)節(jié)染色質(zhì)的蛋白因子組合”。過(guò)去十年以來(lái)，研究人員已發(fā)現(xiàn)大量關(guān)于組蛋白修飾及其對(duì)染色質(zhì)影響的重要性的新信息?？茖W(xué)家們已經(jīng)在很多細(xì)胞類型中證實(shí)組蛋白修飾與基因、蛋白和酶調(diào)節(jié)之間存在廣泛關(guān)聯(lián)。Goren補(bǔ)充道，“但是我們對(duì)增加、移除和維持這些組蛋白修飾的我們稱作染色質(zhì)調(diào)節(jié)物的蛋白因子和復(fù)合物的認(rèn)識(shí)仍然不深。這篇研究展示了一種系統(tǒng)性方法來(lái)理解它們?cè)谌旧|(zhì)調(diào)節(jié)上的功能。”

通過(guò)設(shè)計(jì)一種新技術(shù)ChIP-string，即將一種研究染色質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)方法即染色質(zhì)免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation, ChIP)和Nanostring公司nCounter分析系統(tǒng)(Nanostring nCounter Analysis System)平臺(tái)結(jié)合在一起用于研究基因表達(dá)，研究小組開(kāi)發(fā)出一種篩選方法在兩種不同細(xì)胞類型中研究染色質(zhì)調(diào)節(jié)物。共同一作者Oren Ram是 Bernstein實(shí)驗(yàn)室的一名博士后，他補(bǔ)充道，“這種方法允許我們以一種非常強(qiáng)有力和有組織的方式了解到在兩種人細(xì)胞類型---一種癌細(xì)胞系和胚胎干細(xì)胞中30種染色質(zhì)調(diào)節(jié)物是如何工作的。通過(guò)這種方式，我們了解到很多關(guān)于它們的組裝和它們彼此間關(guān)聯(lián)方式的信息。”

特別地，研究小組發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)節(jié)物以模塊(module)或成組的方式一起運(yùn)作。在癌細(xì)胞系中，他們檢測(cè)到6個(gè)不同的模塊，而且在每個(gè)模塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)雙功能性(bifunctionality)：特定激活物和抑制物一起在運(yùn)轉(zhuǎn)，就像是齒輪相互嚙合在一起。Goren解釋道，“我們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)節(jié)區(qū)域中的這種模塊性和雙功能性。我們認(rèn)為這有助于細(xì)胞進(jìn)行微調(diào)調(diào)控，就像精致刻度盤一樣，能夠按照需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。”

再者，研究人員觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)：同樣的調(diào)節(jié)物能夠參與到不同組中或或者說(shuō)將不同組連接在一起。這本質(zhì)上不是物理結(jié)合(physical association)---盡管可能也存在---，而是人們要理解調(diào)節(jié)物能夠根據(jù)它們的功能加入到很多不同的組。一些結(jié)合是非常強(qiáng)的，而其他的結(jié)合則是比較弱的。Goren說(shuō)，“根據(jù)復(fù)合物中調(diào)節(jié)物的不同，它的活性可能也是不同的。這有點(diǎn)類似于告訴我誰(shuí)是你的朋友，而我則告訴為了謀生該做什么。”

展望未來(lái)，研究小組希望根據(jù)染色質(zhì)調(diào)節(jié)物活性的類型預(yù)測(cè)組蛋白修飾模式。通過(guò)利用RNAi技術(shù)，他們將研究移除一個(gè)染色質(zhì)-調(diào)節(jié)物模塊中一個(gè)組分的影響。Epstein補(bǔ)充到，“這將允許我們從功能上理解當(dāng)干擾特定染色質(zhì)調(diào)節(jié)物時(shí)會(huì)發(fā)生什么。”

如今大量的癌癥基因組研究正發(fā)現(xiàn)特定染色質(zhì)調(diào)節(jié)物發(fā)生突變。提出在癌癥治療中使用染色質(zhì)調(diào)節(jié)物--所謂表觀遺傳調(diào)節(jié)物---的抑制物的觀點(diǎn)也是非常令人振奮的。Epstein說(shuō)，“我們的論文為研究染色質(zhì)調(diào)節(jié)復(fù)雜性打開(kāi)一片新天地。通過(guò)詳細(xì)描述這種復(fù)雜性，我們希望在癌癥中特異性突變和這是否可能產(chǎn)生更好的診斷和治療方法方面獲得新的啟示。”